ARTICOL DE SINTEZĂ. Rinosinuzitele fungice (revista literaturii)

Rinosinuzitele fungice (revista literaturii)

Lucia Gariuc^1*

¹Catedra de otorinolaringologie, Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemiţanu”, Chişinău, Republica Moldova.

Autor corespondent:

Gariuc Lucia, doctorand

Catedra de otorinolaringologie

Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

bd. Ștefan cel Mare şi Sfânt, 165, Chişinău, Republica Moldova, MD-2004

e-mail: lucia_gariuc@outlook.com

Titlul scurt: Rinosinuzitele fungice

Ce nu este cunoscut, deocamdată, la subiectul abordat

Din cauza lipsei criteriilor standard pentru diagnosticare și a potențialei invazivități a rinosinuzitei fungice, în special, la pacienții cu risc, este esențial să existe un diagnostic corect și rapid în scopul iniţierii tratamentului, cât de curând posibil, pentru un prognostic favorabil.

Ipoteza de cercetare

Expunerea unei sinteze narative a literaturii contemporane referitoare la prezentarea cât mai amplă a formelor non-invazive și invazive de rinosinuzită fungică.

Noutatea adusă literaturii ştiinţifice din domeniu

Articolul prezintă o sinteză a studiilor contemporane la nivel internaţional privind epidemiologia, etiologia, fiziopatologia, tabloul clinic, diagnosticul, diagnosticul diferențiat, complicațiile, tratamentul și prognosticul formelor non-invazive și invazive de rinosinuzită fungică.

REZUMAT

Introducere. RSF rămâne o maladie controversată, cu fiziopatologie deocamdată neclară, cunoștințe incomplete despre epidemiologie și micologie medicală. Continuarea cercetărilor este necesară pentru a elucida rolul exact, etiologic și patogenetic, al speciilor de fungi în RSF, stabilirea diagnosticului și tratamentului RSF pentru a determina un prognostic mai bun.

Material şi metode. Din bazele de date PubMed şi Scopus (Elsevier), au fost selectate articolele publicate în perioada anilor 2000-2017, după cuvintele cheie: rinosinuzită fungică, fungus ball, rinosinuzită fungică alergică, rinosinuzită fungică invazivă acută, rinosinuzită fungică invazivă cronică, rinosinuzită fungică invazivă granulomatoasă. A fost selectată şi procesată informația despre epidemiologia, etiologia, fiziopatologia, tabloul clinic, diagnosticul, diagnosticul diferențiat, complicațiile, tratamentul și prognosticul formelor non-invazive și invazive de rinosinuzită fungică.

Rezultate. După procesarea informaţiei din bazele de date PubMed şi Scopus (Elsevier), conform criteriilor de căutare, au fost găsite 575 de articole privind RSF. Bibliografia finală conţine 52 de surse relevante, care au fost considerate reprezentative pentru materialele publicate la tema acestui articol de sinteză.

Concluzii. RSF non-invazive includ infecțiile fungice saprofite, fungus ball și RSF determinate de eozinofile. RSFI necesită un diagnostic de urgență și un tratament precoce din cauza prognosticului vital și funcțional rezervat.

Cuvinte cheie: rinosinuzită fungică, fungus ball, rinosinuzită fungică alergică, rinosinuzită fungică invazivă acută, rinosinuzită fungică invazivă cronică, rinosinuzită fungică invazivă granulomatoasă.

INTRODUCERE

Rinosinuzita fungică (RSF) este una dintre cele mai provocatoare afecțiuni pentru medicii otorinolaringologi, în primul rând, din punct de vedere al diagnosticului și tratamentului [1, 2]. Din cauza lipsei criteriilor standard pentru diagnosticare și potențialei invazivități a RSF, în special, la pacienții cu risc, este esențial să existe un diagnostic corect și rapid în scopul iniţierii tratamentului cât de curând posibil, pentru un prognostic favorabil. Unica modalitate de a stabili un diagnostic fiabil este realizarea examenului clinic detaliat și prelevarea probelor de biopsie [3, 4, 5].

În pofida recunoașterii timp de peste două secole a RSF ca entitate gravă și a rezultatelor tuturor studiilor care s-au desfășurat în ultimii ani, afecţiunea rămâne o maladie controversată, cu fiziopatologie deocamdată neclară, cunoștințe incomplete despre epidemiologie și micologie medicală [3, 6]. Continuarea cercetărilor este necesară pentru a elucida rolul exact, etiologic și patogenetic, al speciilor de fungi în rinosinuzita cronică (RSC), stabilirea diagnosticului și tratamentului RSF, pentru a determina un prognostic mai bun [1, 7, 8].

Fungii sunt din ce în ce mai frecvent implicaţi ca un important agent patogen în etiologia RSC – pot avea un rol minor, ca parte a unei interacțiuni mai complexe între factori multipli și, vice-versa, pot fi factorul principal în unele forme de RSC, însă, fungii nu reprezintă un factor etiologic universal [5, 9]. Cu toate acestea, incidența și prevalența diverselor forme de RSF nu a fost documentată cu precizie în studiile prospective. Estimarea mecanismului fiziopatologic exact este crucial pentru a stabili dacă sunt necesare modificări în tratamentul RSC și, dacă da, cum trebuie abordate acestea [1, 6]. Pentru a stabili strategii terapeutice adecvate și eficiente, și minimiza efectele secundare, este necesar de elucidat mecanismele fiziopatologice prin care fungii inițiază sau perpetuează inflamaţia, natura interacțiunilor fungice cu suprafața mucoaselor (de exemplu, ca parte a unui biofilm, care reprezintă un mecanism important de supraviețuire a microorganismelor sau ca un invadator nespecific al barierelor epiteliale perturbate), metodele optime de livrare a medicamentelor [1, 3, 10].

În contextul dezvoltării și perfecționării rapide a tehnologiilor de diagnostic și tratament, scopul acestui articol este prezentarea sintezei celor mai recente date privind epidemiologia, etiologia, fiziopatologia, tabloul clinic, diagnosticul, diagnosticul diferențiat, complicațiile, tratamentul și prognosticul formelor non-invazive și invazive de RSF.

MATERIAL ȘI METODE

Pentru realizarea obiectivului trasat, a fost efectuată căutarea inițială a literaturii științifice de specialitate, identificate de motorul de căutare Google Search și din bazele de date PubMed şi Scopus (Elsevier). Criteriile de selectare a articolelor au inclus formele non-invazive și formele invazive ale rinosinuzitelor fungice după următoarele cuvinte cheie: „rinosinuzită fungică”, „fungus ball”, „rinosinuzită fungică alergică”, „rinosinuzită fungică invazivă acută”, „rinosinuzită fungică invazivă cronică”, „rinosinuzită fungică invazivă granulomatoasă”.

Pentru selectarea avansată a surselor bibliografice, au fost aplicate următoarele filtre: articole cu text integral, articole în limba engleză, articole publicate în perioada anilor 2000-2016. După o analiză preliminară a titlurilor, au fost selectate articole originale, editoriale, articole de sinteză narativă, sistematică şi meta-analiză, care conțineau informaţii relevante şi concepte contemporane despre etiopatogenia, diagnosticul și tratamentul diferitor forme de RSF. Adiţional, a fost realizată o căutare în listele de referințe bibliografice ale surselor identificate în vederea evidențierii unor publicații suplimentare relevante, care nu au fost găsite în timpul căutării inițiale în bazele de date.

Informația din publicațiile incluse în bibliografie a fost adunată, clasificată, evaluată și sintetizată, evidențiind principalele aspecte ale viziunii contemporane asupra epidemiologiei, etiologiei, fiziopatologiei, tabloului clinic, diagnosticului, diagnosticului diferențiat, complicațiilor, tratamentul și prognosticului formelor non-invazive și invazive de RSF.

În scopul minimalizării riscului de erori sistematice (bias) în studiu, au fost efectuate căutări minuțioase în bazele de date pentru identificarea unui număr maxim de publicații relevante pentru scopul studiului. Au fost evaluate doar studiile ce îndeplinesc criteriile de includere. Au fost utilizate criterii sigure de excludere a articolelor din studiu, de asemenea, au fost analizate atât cercetările care arată un rezultat pozitiv, cât și cercetările care nu pun în evidență beneficiul intervenției.

La necesitate, pentru precizarea unor noțiuni, au fost consultate surse adiţionale de informație. Publicaţiile duplicate, articolele care nu au corespuns cu scopul lucrării și care nu au fost accesibile pentru vizualizare integrală, au fost excluse din lista publicaţiilor generate de motorul de căutare.

REZULTATE

După procesarea informaţiei identificate de motorul de căutare Google Search și din bazele de date PubMed şi Scopus (Elsevier), conform criteriilor de căutare, au fost găsite 575 de articole care abordează tematica RSF. După analiza primară a titlurilor, 74 de articole au fost calificate eventual relevante pentru sinteza dată. După trecerea în revistă repetată a acestor surse, au fost selectate, în cele din urmă, 52 de publicaţii relevante scopului trasat. În bibliografia finală a lucrării au fost incluse 52 de articole, care au fost considerate reprezentative pentru materialele publicate la tema acestui articol de sinteză.

Publicaţiile, conţinutul cărora nu reflecta tema abordată, deşi au fost selectate de programul de căutare, precum şi articolele care nu au fost accesibile pentru vizionare liberă și prin baza de date HINARI (Health Internet Work Access to Research Initiative) sau disponibile în biblioteca ştiinţifică medicală a Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”, au fost, ulterior, excluse din listă.

Rinosinuzitele fungice sunt divizate în două categorii în baza constatărilor histopatologice – non-invazive și invazive. Calificativul „invazivitate” se referă la invazia mucoasei și a osului sinusurilor, extinderea infecției în structurile și în țesuturile adiacente. RSF non-invazive sunt subdivizate în: infecții fungice saprofite, fungus ball și RSF determinate de eozinofile (RSF alergică, RS mucin eozinofilică și RSF eozinofilică). RSF invazive (RSFI) includ trei subtipuri – RSFI acută, RSFI cronică și RSFI granulomatoasă [7, 11, 12].

Colonizarea locală cu fungi saprofiți se referă la infestarea asimptomatică a crustelor mucoasei rinosinuzale cu fungi, frecvent la pacienții care au suportat, anterior, o intervenție chirurgicală sinuzală. Posibilitatea de creștere în continuare poate duce la formarea de fungus ball. Totuși, majoritatea pacienților cu colonizare locală cu fungi foarte rar prezintă consecințe clinice, sunt, de obicei, asimptomatici, au o evoluţie benignă și un tratament nu este necesar [3, 7, 13].

Fungus ball este o manifestare relativ mai puțin frecventă a RSF, localizată, non-invazivă, deloc sau puţin agresivă și extramucozală. Conform recentelor recomandări ale savanților (Thompson G. et al., 2012; Lop-Gros J. et al., 2016), folosirea termenilor vechi și nespecifici de „aspergiloză”, „aspergilom” și „micetom” nu este adecvată [13, 14].

Epidemiologie. Fungus ball apare la persoanele imunocompetente normale, de obicei, la vârsta de 60-70 de ani, deși în unele studii retrospective vârsta a variat în limitele 14-87 de ani. Există o predilecție considerabilă și constantă de sex feminin de aproximativ 57-64%, cu un raport de 1,5-1,9:1 [3, 15, 16].

În genere, afecţiunea este unilaterală, cu afectarea doar a unui singur sinus (până la 90-99% din cazuri) [12, 17]. Cea mai frecventă localizare este sinusul maxilar (78-94%), urmată de cel sfenoidal (4-15%). Implicarea sinusurilor etmoidale (1-15%) este, frecvent, adiacentă sinusului maxilar [14, 17], iar implicarea sinusurilor frontale este mult mai rară, însă motivul pentru acest fapt rămâne neexplicat [17, 18]. O localizare multi-sinuzală a fost constatată doar în 6-41% din cazuri, sinusurile fiind, în mare parte, învecinate, iar implicarea bilaterală (3,3-10,3%) sau triplă (5,8-17,2%) a sinusurilor a fost rară [1, 12, 15].

Conform datelor lui Bosi G. et al. (2012), fungus ball reprezintă 3,7% din toate cazurile de RSC inflamatorii care necesitǎ o intervenție chirurgicală [15].

Etiologie. Agentul patogen cel mai frecvent implicat (în ţările europene) este Aspergillus (în 90-96% din cazuri), în principal, Aspergillus fumigatus, mai rar, Aspergillus flavus, Aspergillus niger și Aspergillus nidulans. Pe locul doi se află speciile Mucorales. Mult mai rar sunt depistate alte specii de fungi: Cephalosporium, Candida albicans, Scedosporium apiospermum, Cladosporium [1, 12, 15, 17].

Fiziopatologia fungus ball sinuzal rămâne necunoscută. Afecțiunea se dezvoltă în 2 condiții: pătrunderea hifelor și sporilor fungici într-un sinus paranazal și crearea mediului care contribuie la creșterea fungilor [15, 19, 20].

Au fost sugerate 3 posibile teorii de dezvoltare a fungus ball: aerogenă, odontogenă și mixtă. Acest fapt sugerează că dereglările imune și / sau factorii care afectează mucusul nazal pot fi mai importante în fiziopatologia RSF, decât variațiile anatomice nazale cu obstrucția complexului ostiomeatal [21, 22, 23, 24]. Există tot mai multe dovezi că, concomitent cu infecția, răspunsurile inflamatorii imunologice la fungi au un rol major în etiologia și fiziopatologia RSC [25].

Tabloul clinic la pacienții cu fungus ball este nespecific, frecvent identic cu RSC bacteriană rezistentă la tratamentul cu antibiotice. Ceea ce trebuie să atragă atenția clinicianului este unilateralitatea simptomatologiei: o senzație de presiune cronică sau de dureri faciale care implică unul dintre sinusurile paranazale, acestea fiind completate de posibile simptome asociate (rinoree mucopurulentă sau purulentă antero-posterioară, cruste la nivelul foselor nazale, cacosmie sau disosmie) [1, 12, 14, 15]. Ocazional, pacienții pot prezenta simptome neobișnuite – epistaxis, tulburări vizuale, convulsii, febră, tuse și proptosis. În cazul unei localizări sfenoidale a fungus ball, sunt frecvente cefaleea şi algiile faciale [1, 14, 15]. Simptomele sunt, de obicei, de lungă durată, pot fi prezente luni sau chiar ani, iar fungus ball poate fi depistat ocazional. Circa 18% din pacienți pot fi asimptomatici, iar 10% prezintă polipi nazali (PN) [17, 26, 27].

Examenul endoscopic nazal este nespecific în majoritatea cazurilor. Sinusoscopia (în cazul localizării maxilare) poate evidenţia aspectul caracteristic de „minge de fungi“ şi ne permite să prelevăm material pentru analiza fungologică şi histopatologică [1].

Examenul radiologic clasic poate identifica arii hiperdense focale, simulând un corp străin, ce reprezintă, de fapt, depozite de fosfat de calciu aglomerate la nivelul zonelor de necroză miceliană. Evocatoare este localizarea unilaterală a acestora [1].

TC rinosinuzală reprezintă cea mai fiabilă metodă imagistică de diagnostic, cu toate că diagnosticul specific al RSF necesită o confirmare microscopică. În cazul examenului prin TC, evocatoare pentru etiologia fungică (dar, fără a fi patognomonice) sau, mai degrabă, asocierea acestora: prezenţa unei imagini de „tonalitate metalică“ la nivel intrasinusal, cu aspect de corp străin; existenţa calcificatelor multiple sau a microcalcificatelor de partea opacității sinuzale; conţinut heterogen, unilateral sau, mai rar, la nivelul mai multor sinusuri; lipsa zonelor de osteoliză, eventual doar o eroziune osoasă, probabil, cauzată de compresia mecanică îndelungată, exercitată de fungus ball la nivelul pereţilor osoși, și o inflamație cronică non-granulomatoasă la nivelul mucoasei [12, 14, 15, 26].

Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este mult mai puţin utilă în cazurile de RSF, dar este indicată în forme complicate, cu zone de osteoliză şi extindere în țesuturile adiacente (RSF invazive). Conţinutul sinuzal apare la IRM ca un semnal hipointens sau chiar semnal absent în T1 şi T2 (imagine pseudotumorală), din cauza densităţii proteice crescute şi a deshidratării acestor mase cazeoase, cu concentraţii crescute de elemente feromagnetice [12, 26].

Istoricul medical, examenul clinic, examenul endoscopic și examenul imagistic prezintă informații valoroase doar pentru suspiciunea de fungus ball, diagnosticul definitiv se bazează pe evaluarea macroscopică, biopsia și examenul histopatologic ale pieselor chirurgicale [1, 15, 28].

Fungus ball, din punct de vedere anatomopatologic, este o acumulare extramucozală de conglomerare dense de hife fungice degenerânde, presate sub formă de strat sau sferă în cavitatea sinusurilor. Hifele se ramifică în unghi de 45º şi măsoară 3-6 micrometri în diametru, iar structurile sporulate ajung până la 30 micrometri [12, 26]. Importante pentru diagnosticul pozitiv de fungus ball sunt lipsa invaziei fungice în mucoasa sinuzală, vasele sangvine sau os, lipsa mucinei alergice în sinusuri, lipsa reacției granulomatoase, deși inflamația cronică non-granulomatoasă poate fi observată la nivelul mucoasei [1, 14, 18].

Examenul micologic direct presupune examinarea pe lamă a masei cazeoase prelevate de la nivelul sinuzal, cu vizualizarea la microscop a filamentelor miceliene și are rezultate pozitive în 62-94% din cazuri [1, 12, 14, 18, 26]. Culturile micologice sunt mai puţin importante în cazul fungus ball sinuzal, din cauza creșterii fungice în doar 23-50% din culturi și rezultatelor fals-pozitive prin contaminare accidentală, dar şi din cauza sporilor saprofiți omniprezenți, fără semnificație patologică la persoanele sănătoase [1, 15, 17, 29].

Complicațiile sunt ocazional observate în fungus ball al sinusurilor paranazale netratat. Cea mai frecventă este RS bacteriană recurentă [17].

Diagnosticul diferențiat al fungus ball se face cu RSF invazivă (RSFI), RSC bacteriană, rinoscleromul, leziunile benigne ale sinusurilor (chist mucozal, polip antrocoanal, mucocele, hematom, pseudotumoră inflamatorie), tumorile benigne ale sinusurilor (papilom sinonazal, leziune fibro-osoasă, tumorile glandei salivare, tumorile mezenchimale – fibrom, lipom, mixom etc.), tumorile maligne ale sinusurilor (carcinom, adenocarcinom, limfom) [28].

Tratament. Scopul tratamentului pacienților cu fungus ball este îndepărtarea chirurgicală a masei hifelor fungice cu restabilirea drenajului și ventilării sinusului afectat. În majoritatea cazurilor, afecțiunea este gestionată prin tehnici endoscopice [12, 15, 30], iar intervenția chirurgicală deschisă (Caldwell-Luc), asociată sau nu cu tratamentul endoscopic, este necesară într-un număr mic de cazuri [15, 17, 28]. Ambele tehnici, endoscopică și chirurgicală deschisă, au rezultate similare, însă chirurgia endoscopică sinuzală este considerată „standardul de aur”, metodă mai puțin invazivă și intervenție chirurgicală de primă linie, având o rată de succes de 97% și o rată de complicații neglijabilă [15, 28, 30].

Atât intraoperator, cât şi postoperator, este esenţial de a realiza irigarea sinusurilor cu soluţii saline, care cresc CMC, facilitează eliminarea secrețiilor mucoide și îndepărtarea eventualelor reziduuri fungice. De asemenea, se pot utiliza intraoperator instilații cortizonice intrasinusale. Rareori este necesar un tratament antifungic sistemic sau local [17, 31].

Prognosticul la pacienții cu fungus ball tratați chirurgical (deschidere largă a sinusului afectat și îndepărtarea completă a hifelor fungice) este foarte bun [32]. Ratele de vindecare sunt de 98-100% [18]. În cazul intervenţiei chirurgicale riguroase, recidivele fungus ball sunt o excepție – ratele generale de recidive, raportate în literatura de specialitate, variază de la 0% până la 10% din cazuri [32].

Astfel, fungus ball a sinusurilor paranazale are o prezentare clinicopatologică distinctivă. Boala apare, mai frecvent, la pacienții vârstnici, cu o vârstă medie de 64 de ani și predomină la genul feminin. Clasic, implică un singur sinus paranasal, în mai mult de 90% din cazuri, cel mai frecvent, în sinusul maxilar și poate fi prezentă o distrugere osoasă asociată. Descoperirile caracteristice imagistice și examenul histopatologic confirmă diagnosticul. Calcificarea și / sau eroziunea peretelui sinusului intern la TC, sunt considerate cele mai specifice și au un rol puternic sugestiv pentru un diagnostic corect. La intervenție, se depistează, de obicei, o masă cazeoasă, friabilă, verde, maro, neagră sau galbenă. Această masă ușor se separă de mucoasa de bază. Există o imagine histopatologică caracteristică – agregarea lumenului hifei fungice. Chirurgia endoscopică a sinusului este tratamentul de bază, cu rezultate excelente și o morbiditate limitată, care nu necesită tratament antifungic local sau sistemic.

Rinosinuzita fungică alergică (RSFA) este o formă distinctă și frecventă de RSF cu formarea PN, o inflamație fungică non-invazivă mediată imunologic, o afecţiune cronică, hipertrofică și refractară a sinusurilor, cu o înclinație marcată pentru recurență. Maladia se caracterizează prin acumularea mucinei fungice alergice la nivelul sinusurilor nazale, hipersensibilitate de tipul 1, imagine histologică caracteristică și o predilecție pentru formarea mucocele și eroziunilor osoase [1, 33, 34, 35].

Epidemiologie. RSFA este tot mai frecventă în diferite regiuni geografice, îndeosebi cu climat cald și umed. RSFA afectează adolescenții și adulții tineri cu vârsta cuprinsă între 20 și 42 de ani și o vârstă medie de diagnostic de 21,9 ani. Pacienții sunt, în general, din grupuri socio-economice vulnerabile, de obicei, imunocompetenți și cu antecedente de atopie, deși nu toți prezintă un istoric de rinită alergică (RA) sau astm [36, 37, 38].

Incidența și prevalența reală a RSFA este necunoscută. Incidența globală a maladiei este estimată la 5-12% din toate cazurile de afecțiuni sinuzale hipertrofice care necesită intervenție chirurgicală. RSFA, diagnosticată conform criteriilor Bent și Kuhn, prezintă variații geografice și afectează 4-25%, iar în India de Nord chiar până la 51%, din toate cazurile de RSC care necesită intervenții chirurgicale [38, 39, 40]. La 33-100% dintre pacienții cu RSFA este asociat astmul, la peste 27% – hipersensibilitatea la aspirină, la 60-100% – un istoric de RA, iar la 70-90% – semne de atopie [35, 39, 41].

Etiologie. Afecțiunea este considerată o reacție alergică la fungi. Fungii cauzali sunt, de obicei, din familia Dematiaceous – una din multiplele grupuri specifice de fungi, recunoscute pentru potențialul său patogen. Printre aceștea, Bipolaris spicifera este cea mai frecventă specie. Alte tipuri de fungi depistați sunt Aspergillus, Alternaria, Curvularia, Exserohilum, Drechslera, Helminthosporium și Fusarium [13, 39, 40, 41].

Fiziopatologia RSFA rămâne necunoscută și controversată. Alergia mediată de IgE (hipersensibilitate de tipul I) și, posibil, mediată de IgG – complexe imune (hipersensibilitate de tipul III), conform clasificării Gell şi Coombs, cu declanșarea, ulterioară, a unui răspuns inflamator intens cu eozinofile și edem tisular este considerată un factor fiziopatologic important în dezvoltarea RSFA. Edemul tisular și alți factori de risc (modificările anatomice septale sau hipertrofia cornetelor cu obstrucția ostiumului sinuzal) favorizează staza secrețiilor în sinusuri, fapt care creează un mediu anaerob ideal pentru proliferarea ulterioară a fungilor cu creșterea gradului de expunere antigenică și posibilității declanșării reacțiilor alergice. La un moment dat, ciclul devine autoperpetuat și rezultă în produsul acestui proces: mucina alergică – materialul care umple sinusurile implicate la pacienții cu RSFA. Leziunea se poate extinde până la implicarea altor sinusuri, cauzând expansiune osoasă și eroziune [13, 35, 37].

Diagnosticul RSFA începe cu o anamneză detaliată. Există unele aspecte clinice care prezintă un semn de alertă pentru clinician: vârsta pacientului (de obicei tineri, cu vârsta medie de 22 de ani), imunocompetenți, cu un tablou clinic îndelungat de RSC [1, 33, 37, 39]. La examenul fizic, PN sunt o constatare universală endoscopică, dar, în cazuri mai severe, pot fi identificate diplopie, ptoză și telecantus [34, 37, 40].

În cavitățile sinuzale se dezvoltă cruste nazale cu o consistență semisolidă, groasă, vâscoasă și colorată galben-verde, alb-cafeniu, gri, maro sau negru, cu consistență de unt de arahide din cauza suprainfecției bacteriene sau materialului fungic. Aceasta constă din fungi și mucină (o secreție pe bază de glicoproteine, bogată în carbohidrați) – mucus eozinofilic sau mucină fungică alergică. Eozinofilele sunt componentul celular predominant și consistent al mucusului eozinofilic [38, 41, 42].

Cea mai importantă parte a diagnosticului RSFA este examenul histopatologic. Evaluarea histologică a specimenului biopsic sau chirurgical relevă o triadă: eozinofilie, cristale Charcot-Leyden și hife fungice non-invazive ramificate extramucozale. Prezența fungilor în mucin, dar nu în țesuturile pacienților cu RSFA, diferențiază RSFA de RSFI [37, 40, 43]. Culturile fungice ale mucinei eozinofilice pot prezenta unele dovezi de susținere a diagnosticului și tratamentului RSFA, dar trebuie să fie interpretate cu prudență. Examenul histologic al mucinei alergice rămâne cel mai fiabil indicator al RSFA [37].

Imaginile TC frecvent prezintă un material dens, heterogen, asimetric care umple și extinde unul sau mai multe sinusuri paranazale. Sunt prezente zone de intensitate eterogenă a semnalului în sinusurile afectate, semn denumit „dublu densitate”. În cazuri mai severe, prin eroziunea oaselor adiacente și extensia sinusurilor, afecțiunea se extinde în țesuturile adiacente, inclusiv în spațiile ocupate de organe vitale – creier, orbită și vase mari. În funcție de studiu, frecvența eroziunii osoase variază de la 19% până la 98% [37, 38, 40]. Aspectele caracteristice ale IRM sunt zonele centrale hipointense sau lipsa semnalului în T1/T2, cu creşterea semnalului periferic T1 și T2 [1, 35, 40].

Cele mai frecvent utilizate criterii de diagnostic ale RSFA au fost propuse de Bent și Kuhn în anul 1994. Pentru a constata un diagnostic pozitiv, pacienții trebuie să îndeplinească toate cele 5 criterii majore. Criteriile minore au doar rolul de a sprijini diagnosticul, pentru a descrie fiecare pacient în parte [21, 34, 38].

Criteriile de diagnostic majore ale RSFA sunt: a) mucină eozinofilică fără invazie fungică; b) colorare pozitivă pentru fungi a conținutului sinusurilor, fără invazie fungică în țesutul sinusurilor; c) PN cu o incidență variind de la 75% până la 100% din cazuri; d) semne imagistice caracteristice care reflectă structura excrescențelor dezvoltate în sinusuri și e) tipul I de hipersensibilitate la fungi (istoric, teste cutanate sau serologice) [24, 39, 43].

Celelalte 6 criterii sunt minore: 1) astm în antecedente; 2) predominanță unilaterală; 3) dovadă imagistică de eroziune osoasă; 4) cultură fungică rinosinuzală pozitivă; 5) prezența cristalelor Charcot-Leyden în probele preluate în timpul intervenției chirurgicale și 6) eozinofilie serică [1, 35, 39].

Diagnosticul diferențial. Problema principală a diagnosticului este diferențierea RSFA de alte afecțiuni micotice ale sinusurilor paranazale: colonizarea locală cu fungi saprofiți, fungus ball, RS mucin eozinofilică, diferite forme de RSFI etc. (Tabelul 1) [1, 37, 42].

Tratamentul optim al pacienților cu RSFA nu este deocamdată clar până în prezent și nu există niciun tratament de succes pe termen lung. Controlul RSFA necesită îndepărtarea secrețiilor pentru eliminarea antigenului și restaurarea drenajului sinuzal normal (tratament chirurgical) și controlul recurențelor (tratament medicamentos). Sunt utilizate combinații de metode chirurgicale și medicale (corticosteroizi, medicamente antifungice și imunoterapie) pentru gestionarea complicațiilor cu ameliorarea simptomelor. Scopul intervenției chirurgicale este eliminarea completă a secrețiilor locale, mucinei alergice și resturilor de fungi, extragerea PN, marsupializarea sinusurilor implicate cu prezervarea și menținerea integrității mucoasei subiacente și accesului pentru tratamentul postoperator, cu prevenirea ulterioară, pe termen lung, a recurenței, fie prin imunomodulare (imunoterapie și/sau corticosteroizi) sau remedii antimicrobiene fungistatice. Chirurgia endoscopică a sinusurilor este necesară pentru cele mai multe cazuri și este o componentă importantă a managementului RSFA [24, 38, 39].

Un acceptat regim medical preoperator este inițierea terapiei cu corticosteroizi sistemici (0,5-1,0 mg/kg/zi de prednison), aproximativ 1 săptămână înainte de intervenția chirurgicală, pentru a reduce inflamația intranazală și volumul PN. Corticosteroizii sunt cei mai eficienți agenți în prevenirea recidivelor, iar în cazuri selectate, sunt utilizați drept tratament de primă linie. În plus, antibioticele sunt administrate preoperator ca urmare a RS bacteriene concomitente frecvente, postobstructive [33, 37].

Îngrijirile postoperatorii încep imediat după intervenția chirurgicală prin irigare salină nazală. Corticosteroizii sistemici, inițiați până la intervenția chirurgicală, se continuă în perioada postoperatorie. Corticosteroizii, administrați sistemic sau sub formă de spray-uri nazale, sunt agenții cei mai eficienți în prevenirea recurențelor și selectarea cazurilor pentru tratamentul de primă linie. Se recomandă prednisolon, administrat pe cale orală, începând cu 0,4-0,6 mg/kg/zi postoperator, cu reducerea treptată, cu 0,1 mg/kg/zi la fiecare 4 zile, până la 0,2 mg/kg/zi. După menținerea normală a mucoasei timp de 4 luni, doza este redusă la 0,1 mg/kg/zi pentru încă două luni. Corticosteroizii locali intranazal (budesonida) sunt acceptați ca tratament standard în managementul medical postoperator pe termen lung [24, 34, 35, 38].

Tratamentul non-steroidian este atractiv și rațional, dar cu dovezi minime de eficiență și include utilizarea antagoniștilor receptorilor sau inhibitorilor sintezei de leucotriene (montelukast), anticorpilor monoclonali selectivi anti-IgE (omalizumab), imunoterapiei cu antigene fungice specifice, preparatelor antifungice sistemice (itraconazol – câte 200 mg de două ori pe zi peroral, o perioadă cuprinsă între 3 săptămâni și 6 luni postoperator, ketoconazol, fluconazol) și gelurilor cu antibiotice impregnate cu steroizi [24, 38, 39, 40].

Imunoterapia cu antigene fungice specifice poate fi considerată ca o opțiune suplimentară de tratament pentru abordarea afecțiunii alergice concomitente la pacienții cu RSFA [40]. Imunoterapia reduce formarea crustelor, dezvoltarea PN, necesitatea utilizării corticosteroizilor sistemici și rata de intervenții chirurgicale repetate [35].

O intervenție chirurgicală, atât în monoterapie, cât și în combinație cu alte tratamente medicale, conduce la ameliorarea rezultatelor, însă rata de recurență a PN și mucusului eozinofilic este extrem de ridicat. Tratamentul medical conservator, fără intervenție chirurgicală, nu este eficient pe termen lung [24, 33, 34].

O înțelegere mai bună a RSFA a condus la unele schimbări în conceptul de management al acestei afecțiuni. Tratamentul chirurgical și-a plasat accentele de la intervențiile radicale la procedee mai conservatoare cu prezervare tisulară, bazat aproape complet pe tehnicile endoscopice. Terapia medicală s-a deplasat de la tratamentul antifungic sistemic la diferite forme de tratament local și imunomodulator. Actualmente, standardul de aur este considerată chirurgia endoscopică combinată cu tratament anti-inflamator [37, 39, 40].

Complicații. Pe lângă potențialele complicații ale intervențiilor chirurgicale rinosinuzale (riscul accidentării orbitei și/sau penetrării intracraniene), este un risc suplimentar de afectare a structurilor expuse (dura mater și orbita), deoarece, adesea, afecțiunea se limitează cu aceste structuri, fără să le invadeze [42]. Extinderea RSFA dincolo de limitele sinusurilor paranazale apare în orbită, fosele craniene anterioară, medie și posterioară [37, 44].

Implicarea orbitei fără pierderea vederii a fost constatată în 14,6% dintre pacienți și rezultă, mai frecvent, în proptosis (6,1%) și telecantus (7,3%). Pierderea vederii (3,7%) este reversibilă cu tratamentul chirurgical imediat al afecțiunii de bază [37].

Evoluție și prognostic. RSFA este o inflamație fungică non-invazivă, rezistentă, imunologic mediată, cu o înclinație marcată pentru recurență. Intervenția chirurgicală pentru RSFA fără tratament medical postoperator este asociată cu rate de recurență de până la 100%. Ratele globale de recurență precoce (luni) sau tardivă (ani) variază de la 10% până la 100% cu diferite grade de severitate [35, 37, 40].

RSF determinate de eozinofile reprezintă un grup eterogen de entități, dintre care RSFA, RS mucin eozinofilică și RSF eozinofilică sunt subcategorii distincte. Aceste afecțiuni sunt sindroame înrudite, slab diferențiate și toate se referă la RSC (cu o durată >12 săptămâni), însoțită de opacifierea sinusurilor cu mucină alergică sau o îngroșare densă de mucus, de culoare care variază de la cafeniu-deschis până la maro sau negru [13].

Motivul acestei subclasificări este determinat de faptul că inflamația eozinofilică este o caracteristică importantă în patogeneza RSC, chiar dacă factori cauzali multipli – alergici și non-alergici, contribuie la aceasta. O altă observație importantă este asocierea puternică clinică și patologică a eozinofiliei cu astmul. În schimb, procesele patologice, considerate cele mai probabile în RSC fără inflamație eozinofilică, sunt modificările care afectează imunitatea (înnăscută sau dobândită) locală sau sistemică, CMC sau ventilația sinusurilor [25].

RS mucin eozinofilică a fost descrisă de Ferguson în anul 2000 ca o afecțiune sistemică cu dereglarea controlului imunologic, asociată cu eozinofilia căilor respiratorii superioare și inferioare și lipsa fungilor în mucina eozinofilică [6, 7, 45]. Spre deosebire de RSFA, în care aproximativ 40% dintre pacienți prezintă astm, în RS mucin eozinofilică peste 90% dintre pacienți prezintă astm. RS mucin eozinofilică apare bilateral, pe când RSFA poate fi unilaterală. Nu există nicio dovadă de infecție cu Aspergillus la acești pacienți, dar mucusul eozinofilic este similar cu cel observat în RSFA. RS mucin eozinofilică este similară cu RSFA, dar se dezvoltă în conformitate cu alte mecanisme. +cauzată de o dereglare sistemică a controlului imunologic. Ferguson a constatat diferențe clinice și imunologice semnificative între RSFA și RS mucin eozinofilică [46]. Au fost propuse 4 mecanisme pentru patogenia RS mucin eozinofilice: RSFA, RSF eozinofilică non-alergică, superantigen care induce RS eozinofilică și RS eozinofilică exacerbată de aspirină [3, 6, 7, 45].

Prin urmare, RS mucin eozinofilică este o afecțiune uniform bilaterală, care apare, mai frecvent, la persoane mai în vârstă, combinată cu o frecvență semnificativ mai mare a astmului, o incidență crescută a sensibilității la aspirină și frecvent o deficiență de IgG1. Nivelurile totale de IgE sunt crescute la pacienții cu ambele entități, dar sunt semnificativ mai mari în RSFA. Deficiența IgG1 este frecventă în RS mucin eozinofilică și este rareori raportată în RSFA. Hipersensibilitatea de tip I (niveluri mai mari de IgE), cristalele Charcot-Leyden, eroziunea osoasă și opacitatea eterogenă cu expansiunea sinusurilor pe scanogramele TC sunt semnificativ asociate cu RSFA, iar astmul este semnificativ asociat cu RS mucin eozinofilică [6, 7, 45].

RSF eozinofilică. Contrar opiniei predominante, că fungii sunt responsabili pentru RSC în doar un grup selectat dintre pacienții cu fiziopatologie distinctă, Ponikau și colaboratorii au demonstrat în 1999 prezența fungilor în mucusul nazal la 96% și au constatat hipersensibilitate de tip I la <25% dintre pacienții cu RSC. Savanții au depistat în mucus fungi împreună cu eozinofile și produse de degradare a eozinofilelor. Deseori eozinofilele detectate în mucus erau în clustere cu câteva cristale Charcot-Leyden, dar mai ales sub formă de resturi celulare și cristale. Caracteristicile radiologice tipice pentru RSFA pot fi prezente, dar nu sunt obligatorii, polipoza nazală, de asemenea, nu este obligatorie [3]. Savanții au redenumit „mucina alergică” în „mucină eozinofilică” și au inventat termenul „RSF eozinofilică” [6, 7, 36].

Ponikau și colaboratorii (1999), au dezvoltat, ulterior ipoteza, demonstrând că fungii provoacă inflamația eozinofilică cu un nivel ridicat de proteină bazică majoră în mucus, în absența reacției de hipersensibilitate de tip I la pacienții cu RSC. Proteina bazică majoră lezează epiteliul nazal din partea lumenului și permite infecțiilor bacteriene secundare afectarea epiteliului. Conceptul de eozinofilie non-atopică la fungi este susținut și de studiile, care au demonstrat că celulele mononucleare din sângele periferic al pacienților cu RSC arată răspunsuri exagerate umoral și celular după expunerea la specii frecvente de fungi transportate pe calea aerului, în particular la speciile Alternaria. Astfel de reacții lipsesc la subiecții sănătoși din lotul martor. Răspunsul inflamator și imunitar aberant la fungii omniprezenți poate explica inflamația eozinofilică cronică la pacienții cu RSC [6, 7, 36].

Spre deosebire de RSFA, care este o afecțiune IgE dependentă, RSF eozinofilică este o maladie non-IgE dependentă [3].

Așadar, în RSFA există mucină alergică (eozinofilică) cu multe eozinofile și prezența fungilor non-invazivi cu nivele crescute de IgE fungic specifică. Pacienții cu RSF eozinofilică și RS mucin eozinofilică nu prezintă IgE specifică și diferă prin prezența (RSF eozinofilică) sau absența (RS mucin eozinofilică) fungilor vizualizați microscopic în mucina eozinofilică.

Afecțiunile cu mucină eozinofilică pot fi divizate, în linii mari, în 2 categorii – non-fungice și fungice. Grupul non-fungic include RS mucin eozinofilică, iar grupul fungic include RSFA și RSF eozinofilică cu prezența hifelor fungice [3, 6].

RSFA, RS mucin eozinofilică și RSF eozinofilică ar putea fi diferite manifestări ale aceluiași proces patologic, cu o suprapunere considerabilă a caracteristicilor clinice, parametrilor imagistici și imunologici și posibilitatea tranziției de la o formă la alta la același pacient [3, 6, 7, 45].

Rinosinuzitele fungice invazive sunt un grup de afecțiuni cu trei subtipuri (RSFI acută, RSFI cronică și RSFI granulomatoasă), care necesită diagnostic de urgență și tratament precoce din cauza prognosticului vital și funcțional rezervat. Această afecțiune apare la pacienții imunocompromiși, pacienți cu neutropenie, terapie imunosupresoare, afecțiuni hematologice maligne, transplant de organe și de măduvă osoasă, infecție avansată cu HIV, diabet zaharat, malnutriție de proteine și corticodependenți. Mult mai rar (dar cazuri sunt raportate), RSFI poate apărea la persoanele imunocompetente. Astfel, majoritatea pacienților cu RSFI au deja o dezvoltare fizică slabă, din cauza bolilor anterioare sau asociată tratamentului, iar prognosticul este rezervat și mortalitatea ridicată. În plus, acești factori prezintă dificultăți în diagnosticul și tratamentul RSFI, care poate progresa rapid cu dereglări semnificative. Prin urmare, diagnosticul RSFI trebuie stabilit cât mai rapid posibil pentru inițierea tratamentului agresiv chirurgical și sistemic antifungic [1, 13, 47, 48].

Speciile Aspergillus și Mucormycosis sunt cele mai frecvente organisme în RSFI. Majoritatea (aproximativ 80%) infecțiilor fungice invazive sunt cauzate de Aspergillus fumigatus. A doua cea mai frecventă specie patogenă (aproximativ 15-20%) este Aspergillus flavus și într-o măsură mai mică, Aspergillus niger și Aspergillus terreus [1, 48].

Pentru diagnosticul RSFI sunt propuse următoarele criterii de diagnostic: (1) RS confirmată la examenul imagistic; (2) dovada histopatologică de invazie fungică a mucoasei, submucoasei, vaselor sangvine sau oaselor sinusurilor paranazale și (3) țesut necrotic cu infiltrare minimă de celule inflamatorii [1, 4, 47, 48].

Este dificil de formulat suspiciunea clinică de RSFI, bazată numai pe tabloul clinic, deși etiologia fungică trebuie luată în considerare în cazurile de rinosinuzite cronice purulente rebele la două sau mai multe cure prelungite de antibioterapie [1, 47].

Examenul clinic otorinolaringologic poate furniza informații importante de diagnostic la pacienții cu factori de risc pentru RSFI. Cel mai frecvent semn este mucoasa nazală ischemică, cu zone pale și edemațiată, care sângerează foarte puțin și este dureroasă la efectuarea diverselor manevre invazive. Escarele negre apar, de obicei, în ultimele faze ale bolii din cauza trombozei vasculare și necrozei tisulare și sunt considerate aproape patognomonice pentru RSFI. În cazul implicării orbitei, depistăm limitări ale mișcărilor globelor oculare, ptoză sau scăderea vederii. Potențialul de invazivitate al maladiei poate determina afecțiunea pielii, palatului dur și moale sau extensia intracraniană, care trebuie să excludă diagnosticul de infecție bacteriană [1].

Ajutor semnificativ în diagnostic oferă tehnicile imagistice, în special tomografia computerizată (TC). Cu toate că multe aspecte ale TC sunt sugestive pentru RSFI, niciuna dintre ele nu a fost stabilită ca patognomonică. Unele studii au raportat că infiltrarea tisulară adipoasă poate fi periantral și „poate reprezenta cea mai precoce dovadă imagistică a afecțiunii fungice invazive”. Alți autori au constatat că îngroșarea mucoasei sinuzale cu inflamația nazală unilaterală la pacienții cu risc pot reprezenta semne predictive timpurii de RSFI [1].

Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) trebuie efectuată la pacienții cu suspecții la extensia intracraniană a RSFI, această metodă fiind mai sensibilă la identificarea leziunilor intracraniene sau orbitale [1].

Examenul histopatologic este esențial și este cel care poate diagnostica cu certitudine afecțiunea, constatând necroza, inflamația și filamentele miceliene [1].

Tratamentul RSFI acute sau cronice constă în inversarea imunosupresiei, tratamentul antifungic sistemic adecvat și debridarea chirurgicală agresivă și promptă a țesuturilor afectate [48].

Rinosinuzita fungică invazivă acută este, în general, o afecțiune rară, dar cea mai periculoasă formă de RSF și cea mai frecventă formă de RSFI, cu o evoluție de până la 4 săptămâni, care progresează rapid, pune în pericol viața și necesită atenție medicală imediată. Pacienții cu această maladie au avut, anterior, rate de supraviețuire de 20-75%, care se corelează cu controlul afecțiunii de bază. Studiile recente au evidențiat, concomitent cu îmbunătățirea diagnosticului, tratamentului și profilaxiei (supravegherea activă a populației cu risc, inversarea neutropeniei și altor cauze de imunosupresie, inversarea cetoacidozei diabetice, debridarea chirurgicală agresivă promptă și chimioterapia sistemică antifungică), ameliorarea ratelor de supraviețuire cu reducerea mortalității de la 50-80% la circa 18% [12, 48, 49].

Etiologie și patogenie. Afecțiunea apare destul de rar – până la 4% dintre pacienții cu transplant de măduvă osoasă – afectând, în special, pacienții sever imunocompromiși. Persoanele diagnosticate cu leucemie, sindromul imunodeficienței dobândite, anemie aplastică, diabet zaharat necontrolat sau hemocromatoză sunt cele mai vulnerabile. Pacienții cu transplanturi de organe sau de măduvă osoasă, cu chimioterapie anticancer și utilizarea corticosteroizilor pe termen lung, de asemenea, sunt vulnerabili [42, 50, 51].

Infecția este, adesea, atribuită invaziei fungice, care a colonizat anterior sinusurile, sau sporilor de fungi inhalați. Aspergillus sau fungii din clasa Zygomycetes sunt cei mai frecvenți agenți cauzatori, afecțiunea pe care o declanșează având o evoluție bruscă și extrem de agresivă. Fungii se dezvoltă și progresează rapid prin invadarea vaselor sangvine arteriale. Necroza tisulară, secundară obstrucției fluxului sangvin, conduce la infarct tisular de culoare pală, gri sau neagră. Prin țesutul osos al sinusurilor fungii se extind și invadează zonele adiacente (palatul dur, orbita, sinusul cavernos, nervii cranieni, baza craniului, artera carotidă și creierul). Afecțiunea se poate răspândi rapid (ore sau zile) și poate pune viața în pericol în cazul în care este nediagnosticată oportun sau netratată [12, 47, 50, 51].

Tabloul clinic. Primele simptome pot imita RSC bacteriană și includ febra, congestia nazală, dureri faciale, epistaxis, cefalee. Ulterior, pacienții pot prezenta o fază „latentă”, în care durerea poate dispare tranzitoriu cu trecere rapidă la debutul semnelor și simptomelor severe. Simptomele tardive includ senzație de amorțeală facială sau amorțeală a palatului, ptoză, tulburări de vedere, edem facial, dureri dentare, simptome neurologice centrale și chiar deces. Afecțiunea, mai ales în cazul extensiei intracraniene, poate fi fatală rapid cu rate de mortalitate pe termen scurt de 30-83% dintre pacienți, iar în cazul afecțiunii netratate – o rată de mortalitate de 97-100% [12, 49, 50].

Cel mai frecvent factor care predispune la RSFI acută este neutropenia, în special, mai mică de 1000 neutrofile per µL de sânge, ceea ce reduce semnificativ răspunsul inflamator și capacitatea organismului de a se lupta cu infecția [50, 52].

RSFI acută este cel mai bine vizualizată la endoscopia nazală și afectează, de obicei, septul nazal, cornetele și sinusurile paranazale. Sunt prezente ulcere necrotice de sept nazal (escare), pe măsură ce vasele sangvine sunt afectate, se necrotizează și țesutul acestora [12, 42, 50].

Imagistica prin TC trebuie rapid utilizată în diagnosticul RSFI acute. Aspectele sugestive pentru această afecțiune includ edem în cavitatea nazală, îngroșare mucoperiosteală a sinusurilor, eroziune osoasă, invazie orbitală, edem a țesuturilor moi faciale și infiltrarea țesuturilor moi periantrale sau retroantrale. Deși aceste constatări nu sunt patognomonice pentru RSFI acută, cea mai frecventă constatare pe scanogramele TC este îngroșarea unilaterală severă a mucoasei cavității nazale și țesuturilor moi, inclusiv cornetelor, septului și părții inferioare nazale. Distrucțiile osoase pot fi ușor observate pe imaginile TC cu extindere intracraniană și intraorbitală a inflamației, tablou extrem de sugestiv pentru RSFI acută, dar, de multe ori, constatat tardiv. Există o predilecție pentru implicarea unilaterală a sinusurilor etmoid și sfenoidal [4, 12, 50].

IRM este o altă modalitate de imagistică utilă în detectarea RSFI acute. Metoda este mai sensibilă, comparativ cu TC, în screening-ul precoce și diagnosticul RSFI acute, este superioară în evaluarea extensiei intracraniene și intraorbitale a afecțiunii [4, 12, 50].

Cu toate acestea, „standardul de aur” pentru diagnosticul RSFI acute este examinarea histopatologică, care, însă, este consumatoare de timp și poate reține constatarea diagnosticului și administrarea tratamentului. Examenul histopatologic evidențiază hife fungice în mucoasa sinuzală, submucoasă, vasele sangvine sau oase și invadarea țesuturilor moi [4].

Diagnostic. Criteriile de diagnostic propuse pentru RSFI acută includ: (1) îngroșarea mucoasei sau nivele de fluid-aer care corespunde sinuzitei pe scanogramele imagistice și (2) dovada histopatologică a hifelor fungice în mucoasă, submucoasă, vasele sangvine sau oasele sinuzale [50].

Examenul fizic și endoscopia nazală sunt esențiale pentru determinarea semnelor de edem semnificativ, paloare, ischemie sau necroza mucoasei nazale și sinusurilor paranazale. Imagistica cu examenul fizic și endoscopia cu biopsie sunt cruciale în diagnosticul afecțiunii [2, 4].

Având în vedere rata de mortalitate ridicată și simptomele precoce nespecifice, RSFI acută trebuie suspectată la orice pacient care prezintă simptome de RSC și antecedente de disfuncții ale sistemului imunitar sau diabet zaharat slab controlat [49].

Tratamentul RSFI acute constă în (1) debridarea chirurgicală agresivă promptă a țesuturilor afectate, care reprezintă „standardul de aur”; (2) inversarea imunosupresiei și (3) tratamentul antifungic sistemic adecvat (amfotericina B – doze intravenoase de 0,25-1,0 mg/kg/zi până la o doză totală de 2-4 g timp de 6-8 săptămâni) [4, 46, 50]. După excluderea speciilor de Mucormycoses, se administrează intravenos voriconazol (6 mg/kg în 2 doze și apoi 4 mg/kg la fiecare 12 ore) – remediu eficient pentru tratamentul speciilor de Aspergillus și Dematiaceous [13].

În cazul când RSFI acută este refractară sau pacientul prezintă intoleranță la amfotericina B, tratamentul alternativ este cu isavuconazole (Cresemba) – un antifungic nou aprobat, sigur și eficient din punct de vedere clinic. Preparatul oferă distincte avantaje față de amfotericina B și posaconazole, deoarece nu este asociat cu nefrotoxicitate, posedă absorbție și biodisponibilitate excelente și este bine tolerat [49].

Preparatele antifungice pot fi administrate pe cale orală și intravenos, în baza severității infecției, agentului provocator, tratamentului imunosupresiv în curs de desfășurare sau tulburarea de bază [50].

Având în vedere rapiditatea cu care evoluează RSFI acută, tratamentul trebuie să fie la fel de prompt. Acesta constă într-o combinație de terapii chirurgicale și medicație antifungică agresivă, pentru restabilirea imunității pacientului. De multe ori sunt necesare intervenții chirurgicale repetate, tocmai pentru a se putea curăța complet zona și a stopa evoluția bolii. Combinația de tratament chirurgical și antifungic are o rată de vindecare de 30-80% și o rată de mortalitate de 10-40%. Cea mai mică rată de vindecare este asociată cu extensia intracraniană a leziunii [13, 42, 46, 50].

Creșterea numărului absolut de neutrofile la pacienții cu neutropenie cantitativă este un pas important în tratamentul RSFI acute [50].

Prognosticul este extrem de rezervat în cazul în care răspunsul imunitar al gazdei nu se îmbunătățește. Pacienții care administrează tratament imunosupresiv trebuie, probabil, să contramandeze tratamentul [50].

Rinosinuzita fungică invazivă cronică, spre deosebire de RSFI acută, este mult mai rară, evoluează peste 12 săptămâni și prezintă un proces distructiv mult mai lent. Progresarea insidioasă are loc pe parcursul mai multor luni până la ani, în care organismele fungice invadează mucoasa, submucoasa, vasele sangvine și pereții osoși ai sinusurilor paranazale. Extinderea către rețeaua vasculară sau structurile adiacente și reacțiile inflamatorii sunt foarte rare. Cele mai afectate sunt osul etmoid sau sinusurile sfenoidale, dar și alte sinusuri pot fi afectate la fel de ușor [12, 48, 50].

Boala evoluează pe un interval de până la trei luni, fiind declanșată frecvent de speciile de fungi Mucor, Rhizopus, Aspergillus, Bipolaris și Candida [12, 13, 50].

Pacienții au un istoric de RSC, sunt, de obicei, imunocompetenți, dar cei cu diabet zaharat sau imunocompromiși sunt sensibili. Simptomele pot include dureri ale sinusurilor paranazale, secreție nazală sero-hemoragică, epistaxis, PN și febră. În cazul extensiei leziunii, pacienții pot acuza edem periorbital, ptoză, tulburări ale vederii până la orbire, paralizii ale nervilor cranieni și implicarea țesuturilor moi. Erodarea plăcii cribriforme poate rezulta cu cefalee cronică, convulsii, deficite neurologice focale. Invazia în fosa pterigopalatină, fosa infratemporală și baza craniului se poate manifesta prin neuropatie craniană [12, 42, 50].

Examinarea intranazală relevă congestie nazală și mucoasă polipoidă. Pot fi identificate mase din țesuturilor moi. La TC non-contrast se vede o hiperatenuare a țesuturilor moi în unul sau mai multe sinusuri paranazale, care poate imita mase sau o tumoare malignă cu distrugerea pereților sinusurilor și extinderea peste limitele acestuia. Pe imaginile IRM scade intensitatea semnalului pe imaginile T1 și semnificativ este diminuată intensitatea semnalului pe imaginile T2. În sinusurile paranazale se pot vedea și modificări pestrițe lucente sau distrugere osoasă neregulată. Pot fi constatate, de asemenea, modificări sclerotice în pereții osoși ai sinusurilor afectate, care reprezintă leziunea cronică a sinusurilor [12].

Invazia structurilor adiacente – orbita, sinusul cavernos și fosa craniană anterioară, poate duce la abces epidural, abces sau encefalită parenchimatoasă, meningită, tromboza sinusului cavernos, osteomielită, anevrism micotic, accident vascular cerebral și diseminare hematogenă [12].

La fel ca și în cazul RSFI acute, se va urmări restabilirea echilibrului imunitar, prin exenteraţia chirurgicală a țesuturilor afectate şi formațiunilor dezvoltate și administrarea tratamentului antifungic sistemic [12, 51]. Terapia trebuie să fie la fel de agresivă ca și pentru RSFI acută din cauza ratelor mari de mortalitate și morbiditate [12].

Rinosinuzita fungică invazivă granulomatoasă, cunoscută şi sub numele de granulom paranazal primar sau RSF indolentă, se întâlnește la pacienții cu o deficiență imunitară ușor identificabilă. Mai mult decât atât, incidența acestei afecțiuni este predominantă în Sudan, India, Pakistan și Arabia Saudită. De obicei, RSFI granulomatoasă este provocată de Aspergillus flavus. Evoluția poate dura de la câteva luni până la câțiva ani, iar simptomele includ migrene cronice și edemul gradual al feței, până când poate fi afectată vederea [12, 13, 42, 50].

Pacienţii sunt, în general, imunocompetenți. Simptomele includ ptoză sau o masă cu extindere în nas, orbită sau sinusurile paranazale. Numele afecțiunii provine de la o particularitate utilizată în diagnosticare – dezvoltarea unor infiltrații granulomatoase inflamatorii non-cazeoase cu celule gigante și hife (leziuni inflamatorii în formă nodulară). Evoluţia este indolentă cronică cu o eventuală extindere dincolo de pereţii sinusurilor paranazale – în orbită și / sau intracranian [12, 42, 50].

Constatările imagistice sunt rare şi similare cu cele ale RSFI cronice. Afecţiunea este de multe ori depistată doar atunci când pacientul se prezintă cu o masă crescută în zona obrazului, a orbitei, a nasului sau a sinusurilor paranazale. La analiza microscopică se observă formațiunile granulomatoase specifice și prezența fungilor Aspergillus flavus. Tratamentul include o combinație din intervenția chirurgicală (debridare) și remedii antifungice [13, 42, 50]. Tratamentul cu itraconazol în doză de 8-10 mg/kg/zi scade rata mare postoperatorie de recidivă [42].

Tabelul 1. Diagnosticul diferențial al diferitor forme de rinosinuzită fungică.
Parametru	Fungus ball	RSFA	RSFI
Epidemiologie	Afecțiune cu frecventă mică, localizată, afectează persoane imunocompetente normale în vârstă de 60-70 de ani, predilecție considerabilă și constantă de sex feminin.	Afecțiune frecventă în regiuni geografice cu climat cald și umed, afectează persoane tinere imunocompetente cu antecedente de atopie în vârstă de 20-42 de ani, fără predilecție de sex.	Afecțiune rară, afectează pacienții imunocompromiși și pacienții cu diabet zaharat slab controlat, fără predilecție de sex.
Incidență	3,7% din toate cazurile de RSC inflamatorii care necesitǎ o intervenție chirurgicală.	4-25% din toate cazurile de RSC inflamatorii care necesitǎ o intervenție chirurgicală.	0,5-4% dintre pacienții cu transplant de măduvă osoasă.
Etiologie	Aspergillus fumigatus	Bipolaris spicifera	Aspergillus fumigatus și Aspergillus flavus
Localizare	Unilaterală cu afectarea doar a unui singur sinus (cel mai frecvent, sinusul maxilar)	Afectarea mai multor sinusuri paranazale, afectare bilaterală.	Există o predilecție pentru implicarea unilaterală a sinusurilor etmoid și sfenoidal.
Invazivitate	Non-invazivă, extramucozală.	Non-invazivă, extramucozală.	Invazie fungică tisulară cu extindere în zonele adiacente.
Fiziopatologie	Teoriile aerogenă, odontogenă și mixtă.	Imunologic mediată: alergie mediată de IgE (hipersensibilitate de tipul I) și de IgG – complexe imune (hipersensibilitate de tipul III).	Pacienții sever imunocompromiși cu neutropenie.
Tabloul clinic	Nespecific, de lungă durată, frecvent identic cu RSC bacteriană refractară la tratamentul cu antibiotice.	Nespecific, de lungă durată, frecvent identic cu RSC bacteriană refractară la tratamentul cu antibiotice.	Primele simptome pot imita RSC bacteriană, ulterior, apar semne și simptome severe, inclusiv, în cazul extensiei leziunii.
Examenul endoscopic	Masă brânzoasă, friabilă, de culoare verde, maro, negru sau galbenă, care se separă cu ușurință de la nivelul mucoasei subiacente („minge de fungi“)	Polipi nazali, cruste nazale cu o consistență semisolidă, groasă, vâscoasă și colorată galben-verde, alb-cafeniu, gri, maro sau negru, cu consistență de unt de arahide (mucus eozinofilic)	Edem semnificativ, paloare, ischemie sau necroza mucoasei nazale și sinusurilor paranazale.
IRM	Semnal hipointens sau absent în T1 şi T2 (imagine pseudotumorală).	Semnal hipointens sau absent în zonele centrale cu creşterea semnalului periferic în T1 și T2.	Semnal hipointens pe imaginile T1 și semnificativ diminuat pe imaginile T2, invazia structurilor adiacente.
Examenul histopatologic	Acumulare extramucozală de conglomerate dense de hife fungice degenerânde, fără dovezi histologice de invazie fungică a mucoasei, vaselor sanguine sau osului.	Mucină eozinofilică care conține eozinofile, cristale Charcot-Leyden și hife fungice non-invazive, ramificate, extramucozale.	Necroză, inflamație și hife fungice în mucoasa sinuzală, submucoasă, vasele sangvine sau oase și invadarea țesuturilor moi.
Evoluție	Lentă, benignă și oligosimptomatică.	Rezistentă la tratament și cu recurențe frecvente.	Rapidă, cu rată mare de mortalitate în RSFI acută, indolentă cronică, cu o eventuală extindere în RSFI cronică și RSFI granulomatoasă.
Complicații	Ocazional, RS bacteriană recurentă.	Complicații extrasinuzale cu invadarea orbitei și foselor craniene.	Complicații extrasinuzale cu extensie în orbită și intracranian.
Tratament	Extracția completă a concrețiunilor fungice (endoscopic sau chirurgical), irigarea sinusurilor cu soluţii saline.	Îndepărtarea completă a mucinei alergice și PN (endoscopic sau chirurgical), controlul recurențelor (tratament medicamentos cu corticosteroizi, antifungice și imunoterapie).	Debridare chirurgicală agresivă, promptă a țesuturilor afectate, inversarea imunosupresiei și tratament antifungic sistemic adecvat.
Prognostic	Foarte bun, cu rată de vindecare de 98-100% și rată mică de recurențe.	Bun, cu recurențe frecvente.	Extrem de slab în cazul în care răspunsul imunitar al gazdei nu se îmbunătățește.

CONCLUZII

RSF este o problemă clinică importantă, cu diverse manifestări, care trebuie luată în considerație la toți pacienții imunocompromiși și la toți pacienții cu RSC. Aceasta poate fi non-invazivă sau invazivă, cu cinci subtipuri principale.

Fungus ball apare într-un singur sinus, cel mai frecvent, în sinusul maxilar și indivizii afectați nu sunt, de obicei, atopici. Sinusurile conțin material hiperatenuat și pot exista dovezi ale unei afecțiuni cronice rinosinuzale sau eroziune osoasă netedă. Îndepărtarea chirurgicală este metoda de elecție și recurența afecțiunii este neobișnuită.

RSFA este o afecțiune a indivizilor atopici tineri. Există, de obicei, pansinusită cu expansiune și subțierea sinusurilor afectate. Conținutul sinusurilor este hiperatenuat și este caracteristică intensitatea sporită a semnalului T1 și intensitatea redusă a semnalului T2 pe imaginile IRM. Extirparea chirurgicală și tratamentul antialergic sunt metodele principale de management, fără necesitatea tratamentului toxic antifungic sistemic sau local.

RSFI acută afectează pacienții imunocompromiși și pacienții cu diabet zaharat slab controlat. Invazia orbitală și intracraniană sunt frecvente, iar mortalitatea este ridicată, cu excepția cazurilor de detectare precoce și tratament agresiv. Caracteristicile imagistice sunt subtile în stadiile inițiale și necesită atenție pentru depistarea semnelor precoce de invazie.

RSFI cronică și RSFI cronică granulomatoasă sunt caracterizate printr-o evoluție clinică îndelungată cu progresarea lentă a afecțiunii. Manifestările imagistice pot imita leziuni neoplazice agresive. Caracteristica acestor afecțiuni cronice ale sinusurilor este invazia orbitei și craniului.

Declarația de conflict de interese

Nimic de declarat.

Referințe / references

1. Patrascu E., Manea C., Sarafoleanu C. Difficulties in the diagnosis of fungal rhinosinusitis – a literature review. Rom. J. Rhinol., 2016; 6 (21): 11-17.
2. Ghadiali M., Deckard N., Farooq U. et al. Frozen-section biopsy analysis for acute invasive fungal rhinosinusitis. Otolaryngol. Head. Neck. Surg., 2007; 136 (5): 714-719.
3. Workshop on Fungal Sinusitis. http://www.isham.org/pdf/Report,%20fungal%20sinusitis% 20workshop.pdf (vizitat 30.05.2016).
4. Epstein V., Kern R. Invasive fungal sinusitis and complications of rhinosinusitis. Otolaryngol. Clin. North. Am., 2008; 41 (3): 497-524.
5. Gungor A. On chronic rhinosinusitis and the prevalence of fungal sinus disease: problems of diagnostic accuracy and a proposed classification of chronic rhinosinusitis. Am. J. Otolaryngol., 2012; 33 (5): 543-548.
6. Chakrabarti A., Denning D., Ferguson B. et al. Fungal rhinosinusitis: a categorization and definitional schema addressing current controversies. Laryngoscope., 2009; 119 (9): 1809-1818.
7. Chatterjee S., Chakrabarti A. Epidemiology and medical mycology of fungal rhinosinusitis. Otorhinolaryngol. Clin., 2009; 1 (1): 1-13.
8. El-Badawy N., Meawed T., El-Anwar M. Laboratory approach for detection of non-invasive fungal rhinosinusitis: a case-control study. Int. Arab. J. Antimicrob. Agents., 2016; 6 (1): article 2.
9. Orlandi R., Marple B. The role of fungus in chronic rhinosinusitis. Otolaryngol. Clin. North. Am., 2010; 43 (3): 531-537.
10. Piromchai P., Kasemsiri P., Laohasiriwong S. et al. Chronic rhinosinusitis and emerging treatment options. Int. J. Gen. Med., 2013; 6: 453-464.
11. Mensi M., Salgarello S., Pinsi G. et al. Mycetoma of the maxillary sinus: endodontic and microbiological correlations. Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. Endod., 2004; 98 (1): 119-123.
12. Aribandi M., McCoy V., Bazan C. Imaging features of invasive and noninvasive fungal sinusitis: a review. Radiographics, 2007; 27 (5): 1283-1296.
13. Thompson G., Patterson T. Fungal disease of the nose and paranasal sinuses. J. Allergy. Clin. Immunol., 2012; 129 (2): 321-326.
14. Lop-Gros J., Gras-Cabrerizo J., Bothe-González C. et al. Fungus ball of the paranasal sinuses: analysis of our serie of patients. Acta. Otorrinolaringol. Esp., 2016; 67 (4): 220-225.
15. Bosi G., de Braga G., de Almeida T. et al. Fungus ball of the paranasal sinuses: report of two cases and literature review. Int. Arch. Otorhinolaryngol., 2012; 16 (2): 286-290.
16. Chen J., Ho C. The significance of computed tomographic findings in the diagnosis of fungus ball in the paranasal sinuses. Am. J. Rhinol. Allergy., 2012; 26 (2): 117-119.
17. Naik S., Ravishankar S., Deekshith R. et al. Management of fungal sinusitis: a retrospective study in a medical college hospital. Online. J. Otolaryngol., 2015; 5 (3): 39-47.
18. Zhu H., Zhang W., Guan J. et al. CT imaging and clinical features of sinus fungus ball with bone erosion. J. Nat. Sci., 2015; 1 (4): article e69.
19. Oshima H., Nomura K., Sugawara M. et al. Septal deviation is associated with maxillary sinus fungus ball in male patients. Tohoku. J. Exp. Med., 2014; 232 (3): 201-206.
20. Shin J., Baek B., Byun J. et al. Analysis of sinonasal anatomical variations associated with maxillary sinus fungal balls. Auris. Nasus. Larynx., 2016; 43 (5): 524-528.
21. Tsai T., Guo Y., Ho C. et al. The role of ostiomeatal complex obstruction in maxillary fungus ball. Otolaryngol. Head. Neck. Surg., 2006; 134 (3): 494-498.
22. Tsai T., Lan M., Ho C. There is no structural relationship between nasal septal deviation, concha bullosa, and paranasal sinus fungus balls. Sci. World. J., 2012; 2012: article 181246.
23. Hwang S., Kang J., Cho J. et al. What is the relationship between the localization of maxillary fungal balls and intranasal anatomic variations? Clin. Exp. Otorhinolaryngol., 2012; 5 (4): 213-217.
24. Fokkens W., Lund V., Mullol J. et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. Rhinol., 2012; 50 (suppl. 23): 1-298.
25. Meltzer E., Hamilos D., Hadley J. et al. Rhinosinusitis: establishing definitions for clinical research and patient care. J. Allergy. Clin. Immunol., 2004; 114 (6, suppl.): 155-212.
26. Klossek J., Serrano E., Péloquin L. et al. Functional endoscopic sinus surgery and 109 mycetomas of paranasal sinuses. Laryngoscope, 1997; 107 (1): 112-117.
27. deShazo R., O'Brien M., Chapin K. et al. Criteria for the diagnosis of sinus mycetoma. J. Allergy. Clin. Immunol., 1997; 99 (4): 475-485.
28. Stephens J., Saleh H. Evaluation and treatment of isolated maxillary sinus disease. Curr. Opin. Otolaryng. Head. Neck. Surg., 2013; 21 (1): 50-57.
29. Kim S., Choi J., Jeon H. et al. Comparison between polymerase chain reaction and fungal culture for the detection of fungi in patients with chronic sinusitis and normal controls. Acta. Otolaryngol., 2005; 125 (1): 72-75.
30. Dupret-Bories A., Vergez S., de Bonnecaze G. et al. Surgical treatment options for maxillary sinus fungus balls. B-ENT, 2013; 9 (1): 37-43.
31. Nicolai P., Lombardi D., Tomenzoli D. et al. Fungus ball of the paranasal sinuses: experience in 160 patients treated with endoscopic surgery. Laryngoscope., 2009; 119 (11): 2275-2279.
32. Pinar E., Imre A., Ece A. et al. Paranasal sinus fungus ball: analysis of clinical characteristics and surgical outcomes. ENT Updates., 2015; 5 (3): 124-127.
33. Pant H., Schembri M., Wormald P. et al. IgE-mediated fungal allergy in allergic fungal sinusitis. Laryngoscope., 2009; 119 (6): 1046-1052.
34. Laury A., Wise S. Chapter 7: Allergic fungal rhinosinusitis. Am. J. Rhinol. Allergy, 2013; 27 (suppl. 1): S26-27.
35. Khattar V., Hathiram B. Allergic fungal rhinosinusitis. Otorhinolaryngol. Clin.: An Internat. J., 2009; 1 (1): 37-44.
36. Ponikau J., Sherris D., Kern E. et al. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo. Clin. Proc., 1999; 74 (9): 877-884.
37. Marple B. Allergic fungal rhinosinusitis: current theories and management strategies. Laryngoscope., 2001; 111 (6): 1006-1019.
38. Marglani O. Update in the management of allergic fungal sinusitis. Saudi. Med. J., 2014; 35 (8): 791-795.
39. Daniller T. Allergic fungal rhinosinusitis. Curr. Allerg. Clin. Immunol., 2013; 26 (1): 20-24.
40. Ryan M. Allergic fungal rhinosinusitis. Otolaryngol. Clin. North. Am., 2011; 44 (3): 697-710.
41. Corradini C., Del Ninno M., Schiavino D. et al. Allergic fungal sinusitis. A naso-sinusal specific hyperreactivity for an infectious disease? Acta. Otorhinolaryngol. Ital., 2003; 23 (3): 168-174.
42. deShazo R., Chapin K., Swain R. Fungal sinusitis. N. Engl. J. Med., 1997; 337 (4): 254-259.
43. Al-Dousary S. Allergic fungal sinusitis: radiological and microbiological features of 59 cases. Ann. Saudi. Med., 2008; 28 (1): 17-21.
44. Shah N., Rathore A. Intracranial extension of fungal sinusitis. Otorhinolaryngol. Clin.: An Internat. J., 2009; 1 (1): 55-61.
45. Ferguson B. Eosinophilic mucin rhinosinusitis: a distinct clinicopathological entity. Laryngoscope., 2000; 110 (5, pt. 1): 799-813.
46. Khattar V., Hathiram B. Medical therapy for fungal rhinosinusitis. Otorhinolaryngol. Clin.: An Int. J., 2009; 1 (1): 63-67.
47. Daudia A., Jones N. Advances in management of paranasal sinus aspergillosis. J. Laryngol. Otol., 2008; 122 (4): 331-335.
48. Ferguson B. Definitions of fungal rhinosinusitis. Otolaryngol. Clin. North. Am., 2000; 33 (2): 227-235.
49. Ahmed Y., Delaney S., Markarian A. Successful Isavuconazole therapy in a patient with acute invasive fungal rhinosinusitis and acquired immune deficiency syndrome. Am. J. Otolaryngol., 2016; 37 (2): 152-155.
50. Duggal P., Wise S. Chapter 8: Invasive fungal rhinosinusitis. Am. J. Rhinol. Allergy., 2013; 27 (suppl. 1): S28-30.
51. Bent J., Kuhn F. Allergic fungal sinusitis/polyposis. Allergy. Asthma. Proc., 1996; 17 (5): 259-268.
52. Pagella F., De Bernardi F., Dalla Gasperina D. et al. Invasive fungal rhinosinusitis in adult patients: our experience in diagnosis and management. J. Craniomaxillofac. Surg., 2016; 44 (4): 512-520.