Publication header
  1. Acasă
  2. Revista MJHS
  3. Arhiva revistei
  4. Revista de Ştiinţe ale Sănătăţii din Moldova, nr. 2, 2019
  5. Practicile de utilizare a antibioticelor în infecțiile respiratorii acute la nivel de Asistență Medicală Primară în Republica Moldova: studiu transversal
  6. Practicile de utilizare a antibioticelor în infecțiile respiratorii acute la nivel de Asistență Medicală Primară în Republica Moldova: studiu transversal

Practicile de utilizare a antibioticelor în infecțiile respiratorii acute la nivel de Asistență Medicală Primară în Republica Moldova: studiu transversal

20 Februarie 2020

ARTICOL DE CERCETARE

Practicile de utilizare a antibioticelor în infecțiile respiratorii acute la nivel de Asistență Medicală Primară în Republica Moldova: studiu transversal

Valeria Cotelea1*, Ghenadie Curocichin1†

1Catedra de medicină de familie, Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”, Chișinău, Republica Moldova.

Autor corespondent:

Valeria Cotelea, doctorand

Catedra de medicină de familie

Clinica Universitară de Asistență Medicală Primară

str. 31 August 1989 nr. 37A, Chișinău, Republica Moldova, MD-2004

e-mail: valeria.cotelea@usmf.md

Titlul scurt: Antibioticele și infecțiile respiratorii acute

Ce nu este cunoscut, deocamdată, la subiectul abordat

Conform datelor CDC (Centers for Disease Control and Prevention), rata de prescriere a antibioticelor în infecții respiratorii acute rămâne a fi înaltă și estimată la 60%, pe când, doar 10% de cazuri necesită terapie cu antibiotice. În Republica Moldova nu a fost estimată rata de utilizare/prescriere a antibioticelor în infecții respiratorii acute la nivel de asistență medicală primară.

Ipoteza de cercetare

În Republica Moldova, la nivel de asistență medicală primară, prescrierile de antibiotice în infecții respiratorii nu corespund întocmai recomandărilor ghidurilor naționale și celor internaționale.

Noutatea adusă literaturii științifice din domeniu

Prescrierile de antibiotice în infecții respiratorii acute au fost conforme cu ghidurile și recomandările naționale și internaționale în doar 49,56% din cazuri. Prescrierea neargumentată de antibiotice în infecții respiratorii acute a fost, cel mai frecvent, efectuată pentru pacienții mai mici de 5 ani.

REZUMAT

Introducere. Utilizarea excesivă și neargumentată a antibioticelor (AB) este cauza principală de dezvoltare a antibiorezistenței microorganismelor. Peste 80% din toate prescripțiile de AB, în special, în infecțiile respiratorii acute, se fac în sectorul de asistență medicală primară (AMP).

Material și metode. Studiu observațional, descriptiv, transversal, care a inclus 465 de medici de familie (MF) din diferite regiuni ale Republicii Moldova. Participarea medicilor în studiu a fost benevolă și confidențială. Practicile de prescriere au fost evaluate prin aplicarea chestionarului Happy Audit 2, propus de BARN (Baltic Antibiotic Resistance Network).

Rezultate. S-a demonstrat că infecțiile respiratorii acute (IRA) au fost tratate cu antibiotice în 50,44% din cazuri, dintre care, 32,26% – în primele 3 zile de la debutul manifestărilor clinice. Rata de prescriere a AB în raport cu etiologia IRA, stabilită conform semnelor clinice, a constituit: pentru etiologia bacteriană – 89,9%; mixtă – 84,6%; necunoscută – 56,8%; virală – 19,8%. Dintre medicii participanți la studiu, 94,9% au prescris antibiotice în IRA, dintre care, 61% – în caz de etiologie virală a infecțiilor respiratorii acute. Cel mai frecvent prescrise au fost: penicilinele semisintetice asociate – 33,2%; cefalosporinele generația I, II, III – 21,19%; penicilinele semisintetice cu spectru larg de acțiune – 18,93%.

Concluzii. Rezultatele studiului au constatat că practicile de prescriere a antibioticelor în IRA la nivel de asistentă medicală primară sunt conforme recomandărilor ghidurilor naționale și internaționale doar în 49,56% din cazuri, fiind asemănătoare cu datele din țările UE și SUA. Fiecare participant a prescris antibiotice în IRA, cel puțin, o singură dată. Dar, 61% dintre participanți au prescris antibiotice și în etiologia virală a IRA. Mai frecvent tratați cu antibiotice au fost copiii preponderent cu vârsta de până la 5 ani, de rutină fiind utilizate antibiotice cu spectru larg de acțiune. Cele expuse susțin ipoteza privind răspândirea largă a practicilor nepotrivite de prescriere a AB în sectorul primar.

Cuvinte cheie: antibiotic, infecții respiratorii acute, medici generaliști, utilizarea de antibiotic, asistență medicală primară, antibiorezistență, utilizare rațională de antibiotice.

INTRODUCERE

În marea majoritate, infecțiile respiratorii acute (IRA) sunt cauzate de virusuri, iar antibioticele (AB) sunt prescrise pe scară largă, deși, utilizarea lor în infecții virale nu este argumentată/justificată. Studiile realizate în Europa și SUA au arătat că AB sunt prescrise la peste 50% din pacienții cu IRA [1-3]. Cu toate că ghidurile nu recomandă tratamentul cu antibiotice pentru infecțiile respiratorii acute (IRA), majoritatea rețetelor pentru antibiotice în asistența medicală primară (AMP) sunt prescrise pacienților cu asemenea afecțiuni [4-6]. De exemplu, în SUA, pentru bronșită acută la adulți în departamentele de urgență și în asistența medicală primară, antibioticele au fost prescrise în 73% de cazuri, iar pentru faringită acută la copii – în 60% din cazuri, în pofida faptului că numai 37% dintre cazurile de faringită acută sunt cauzate de bacterii [7-9]. Practici similare de prescriere a antibioticelor în infecții respiratorii la adulți tineri și de vârstă medie în asistența medicală primară au fost observate și în Regatul Unit, unde, pentru infecțiile respiratorii acute superioare, considerate de etiologie virală, antibioticele au fost prescrise în mai mult de 80% din cazuri [10].

Utilizarea sporită de antibiotice este determinanta principală a creșterii ratei de rezistență la antibiotice [1, 2]. La nivel global, s-a înregistrat creșterea cu 30% a consumului total de AB. În țările economic dezvoltate, pe cap de locuitor consumul de AB este mai mare, însă, se observă creșterea consumului acestora și în țările cu un nivel mediu și redus de dezvoltare [11-12]. Conform datelor din 35 de țări, European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC) a constatat că cel mai înalt nivel de utilizare a AB este în țările sud-europene: Grecia, Franța și Italia [13, 14]. În țările nord-europene s-au înregistrat rate reduse de utilizare a AB, cu cel mai mic nivel de consum în Olanda. Ratele sporite de rezistență la AB au fost înregistrate în țările cu consumul sporit, preponderent în sud-estul Europei, comparativ cu nordul acesteia [11-13].

În întreaga lume s-a observat o tendință de utilizare a antibioticelor cu spectru larg de acțiune, în special, pentru infecțiile respiratorii, unde pot fi eficiente și AB cu spectru îngust. Cele mai prescrise antibiotice, atât în SUA, cât și în Europa, au fost penicilinele și cefalosporinele, care au constituit 60% din consumul total în 2010, cu o creștere de 41% față de anul 2000 [14]. Actualmente, conform datelor ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) (2017), penicilinele și cefalosporinele rămân cele mai frecvente AB utilizate în condiții de ambulator în toate țările UE și variază, pentru peniciline, de la 36% (Germania) la 71% (Slovenia) și pentru cefalosporine – de la 0,2% (Danemarca) la 21% (Germania) [15].

Meta-analiza studiilor care au investigat corelația dintre utilizarea de antibiotice și dezvoltarea antibiorezistenței la nivelul tractului respirator în AMP au demonstrat un grad înalt de asociere dintre aceste fenomene. Durata prelungită de administrare și cure multiple cu AB au fost asociate cu rate mai sporite de rezistență. Persoanele care au primit antibiotic în AMP pentru infecții respiratorii dezvoltă rezistență bacteriană la acel antibiotic și rata rezistenței este cea mai mare în luna următoare tratamentului antibacterian, dar poate persista până la 12 luni [16]. Acest efect sporește răspândirea în comunitate a microorganismelor rezistente la antibioticele de primă linie și condiționează necesitatea utilizării antibioticelor de linia a doua. Numeroase studii au confirmat faptul că rezistența anti-microbiană este corelată cu utilizarea excesivă și inadecvată a antibioticelor, astfel, contribuind la selecția naturală de tulpini rezistente. Numărul de microorganisme rezistente la AB este în creștere, iar infecțiile provocate de tulpinile rezistente au impact asupra morbidității și mortalității, prelungind durata tratamentului și al spitalizării, sporind de 2 ori rata de deces, comparativ cu infecțiile sensibile la antibiotice [1, 11]. În fiecare an se înregistrează circa 400 de mii de cazuri de infectări cu tulpini rezistente, care provoacă 25 de mii de decese. În țările UE, pierderile economice provocate de microorganismele rezistente se estimează la peste 1,5 miliarde de euro în fiecare an. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), în colaborare cu American Academy of Pediatrics (AAP), au remarcat că rezistența la antibiotice rămâne o preocupare majoră pentru sănătatea publică și utilizarea adecvată a antibioticelor este un obiectiv de calitate important pentru domeniul sănătății [17].

Deși se observă creșterea ratei de rezistență la antibiotice, studii referitoare la practicile de prescriere a antibioticelor în sectorul de AMP în Republica Moldova sunt limitate, accentul fiind pus pe utilizarea lor în spitale [18-21]. În studiul curent, au fost estimate practicile de utilizare a AB de către medicii de familie în rețeaua de asistență medicală primară (AMP).

MATERIAL ȘI METODE

Studiul transversal a fost efectuat pe un eșantion de 465 de medici de familie din diferite instituții de asistență medicală primară (AMP) din Republica Moldova. Participanții, medici de familie, au fost informați despre scopul, obiectivele studiului și invitați să participe. În cadrul ședințelor Asociației Medicilor de Familie, la întrunirile săptămânale ale medicilor din instituțiile de AMP, am oferit informație referitor la condițiile de participare și am obținut acordul informat. Participarea medicilor de familie în studiu a fost voluntară și confidențială. În studiu au fost incluși MF care au exprimat consimțământul de a participa. Au participat medici de familie din municipiile Chișinău și Bălți, precum și din 22 de centre de sănătate raionale din Republica Moldova. Participanții au primit codul unic individual și recomandări referitor la îndeplinirea chestionarului „Happy Audit 2”, propus de BARN (Baltic Antibiotic Resistance Network), rețeaua de colaborare a țărilor Baltice pentru reducerea rezistenței la antibiotice, la care a aderat și Republica Moldova [22, 23]. Proiectul de cercetare a fost aprobat de către Comitetul de Etica al USMF „Nicolae Testemițanu” (avizul nr. 56 din 12.06.2015).

Fiecare medic de familie a completat, cel puțin, 30 de înregistrări despre pacienți cu IRA consultați în condiții de oficiu medical pe parcurs a două săptămâni consecutive în perioada noiembrie-martie 2014-2015. Chestionarul a reflectat următoarele date ale pacientului cu IRA: genul; ziua de boală la momentul adresării; semnele clinice; tipul infecției (virală, bacteriană, mixta) în baza semnelor clinice; examinări paraclinice recomandate; diagnosticul clinic (IRVA, rinită acută, faringită acută, amigdalită acută, sinuzită acută, otită medie acută (AOM), bronșită acută, pneumonie comunitară și exacerbări acute ale bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC), alte infecții; grupa(e) de antibiotice recomandată(e); antibiotic(e) amânat(e) (până la apariția semnelor de infecție bacteriană); refuzul pacientului de a fi tratat cu AB; insistența pacientului pentru AB. Datele au fost stocate cu ajutorul SGBD-ului Microsoft SQL Server 2017 (X64) Developer Edition și prelucrate în procesor tabelar Microsoft Excel 2016.

REZULTATE

Rata de răspuns a medicilor pentru participarea în studiu a constituit 92,4% (465/503), care a reprezentat 27% (465/1740) din totalul medicilor de familie din RM (2014). Din cauza datelor lipsă sau incomplete din chestionar, au fost eliminați 32 de participanți medici din studiu, care au înregistrat 1051 de cazuri de IRA. În studiu au fost incluși 433 de medici de familie, dintre care, din regiunea nord au constituit 30,0%, centru – 23,0% și sud – 28,0%. Participanții din municipiul Bălți și Chișinău au constituit 19%. La 13068 de pacienți s-au înregistrat 13624 de forme de infecții respiratorii, dintre care, formele acute de infecți respiratorii superioare și inferioare au constituit 83,7% (11415) de cazuri (rinofaringită acută, amigdalită acută, sinuzită acută, otită medie acută, bronșită acută), provocate de virusuri în 90% din cazuri. Pneumonia comunitară, exacerbările bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC), bronșectaziile sau alte afecțiuni pulmonare au constituit 16,3% din cazuri. Toate cazurile au fost diagnosticate după criterii clinice și paraclinice.

Cele mai frecvente diagnostice stabilite în perioada rece a anului s-au dovedit a fi IRVA nespecificată (36,93%), urmat de bronșite (16,96%), amigdalite (11,48%) și faringite acute (10,49%) (Figura 1).

Fig. 1Studiul a constatat că infecțiile respiratorii acute au fost tratate cu antibiotice în 50,44% din cazuri, dintre care, în 32,26% din cazuri în primele trei zile de debut (Figura 2).

Fig. 2Cea mai mare parte dintre medicii participanți (99,9%), cel puțin o singură dată, au prescris antibiotice în infecții respiratorii acute, dintre care, 94,9% au aplicat remedii antibacteriene în primele 3 zile de la debutul infecțiilor respiratorii. S-au înregistrat practici de prescriere a antibioticelor în infecții respiratorii de etiologie virală la 61% din participanți (Figura 3).

Fig. 3Rate înalte de prescriere a AB s-au înregistrat în bronșite acute (92,1%), otite medii acute (87,5%), precum și în infecții respiratorii de etiologie virală fără precizarea formelor clinice (13,0%) (Figura 4).

Fig. 4În tratamentul infecțiilor respiratorii acute la nivel primar, s-a înregistrat predominarea utilizării penicilinelor semisintetice asociate (amoxicilină + ac. clavulanic, ampicilină + oxacilină) – 33,2%; cefalosporinelor de generația I, II, III – 21,19%; penicilinelor semisintetice cu spectru larg de acțiune (ampicilină, amoxicilină) – 18,93%, precum și macrolidelor – 15,87% (Figura 5).

S-a observat predominarea prescrierilor de antibiotice în primele 3 zile de debut al infecțiilor respiratorii virale la copiii mici și preșcolari (1-5 ani), cu reducerea triplă a prescrierilor la copiii școlari, adolescenți, tineri și cu descreștere semnificativă la persoanele după 50 ani.

DISCUȚII

Categoria de infecții respiratorii virale acute (IRVA) include: răceala simplă, provocată, adesea, de adenovirusuri, paramixovirusuri (virusul paragripei, virusul respirator sincițial), cu manifestări clinice variate ca formă și gravitate, în funcție de gradul de intoxicație. În infecțiile respiratorii acute, s-au inclus infecțiile acute ale căilor respiratorii superioare și inferioare: rinita, faringita, otita, sinuzita, laringo-traheita, bronșita acută, bronșiolita, cu excepția pneumoniei comunitare, bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC), bronșectaziilor sau altor infecții cronice care stau la baza afecțiunilor pulmonare, fiind complicații post virale condiționate de bacterii [24]. Deși ghidurile standardizate nu recomandă antibiotice pentru tratamentul infecțiilor acute ale tactului respirator [4, 5], în SUA majoritatea rețetelor pentru antibiotice au fost prescrise anume la această categorie de pacienți [16]. Pentru bronșita acută la adulți au fost înregistrate prescrieri de AB în 73% din cazuri [25].

Rezultatele studiului realizat demonstrează că în RM pentru bronșita acută au fost prescrise AB în 92,1% din cazuri (pentru toate categoriile de vârstă), dintre care, pentru adulți – în 56,28% din cazuri.

Ghidurile clinice existente recomandă tratamentul cu antibiotice în afecțiunile acute ale tractului respirator pentru adulți și copii doar în prezența anumitor indicații sau pentru unele categorii specifice de pacienți care suportă astm bronșic, BPOC, boli concomitente grave [4-6, 25, 26].

Analiza datelor din Ancheta Națională de Îngrijire Medicală Ambulatorie și Ancheta Națională de Îngrijire Medicală Spitalicească din SUA în perioada 1997-2010 au indicat că AB au fost prescrise în 60% din cazuri de faringită la copii, în pofida faptului că numai 37% din episoadele de faringită acută sunt cauzate de bacterii [10, 25]. Datele obținute în studiu demonstrează că, în RM, rata de prescriere a AB în faringitele acute a constituit 55,7%, dintre care la copii – în 64,75% din cazuri.

Asemenea practici de prescriere a AB în sectorul primar au fost observate și în Regatul Unit, unde antibioticele au fost prescrise la mai mult de 80% de pacienți cu IRA, recunoscute, în general, ca având o etiologie virală [10]. În RM, pentru IRA au fost prescrise antibiotice în 51,9% de cazuri.

„Dacă infecțiile căilor respiratorii se vindecă fără tratamente specifice, care ar fi cauza prescrierilor de antibiotice între 52% și 100% din cazuri, cu o medie de 88%”? [27]. În general, s-a dovedit că prescrierea AB este influențată de mai mulți factori, printre care se numără: factorii socio-culturali și socio-economici, convingerile culturale ale pacienților și medicilor, cererea pacienților, auto-medicația, serviciile private ș.a. [28]. În diferite țări, oamenii posedă diferite idei și convingeri despre sănătate, cauzele bolilor și modalităților de tratament. Medicii sunt predispuși să respecte preferințele pacienților, inclusiv, tratamentul cu antibiotice, pentru a evita dezamăgirea și pierderea pacienților, în special, în condiții de activitate privată. Un studiu care a inclus mai mult de 1000 de medici din Marea Britanie, a constatat că 55% s-au simțit sub presiunea pacienților de a prescrie antibiotice, chiar dacă erau siguri că acestea nu sunt necesare [29]. Conceptele greșite și incertitudinea cu privire la rolul antibioticelor există și printre pacienți. Un studiu european a arătat că aproximativ jumătate dintre pacienți credeau că antibioticele sunt eficiente în tratarea virusurilor, cu diferențe considerabile între țări. Referitor la utilizarea de antibiotice, s-a constatat că pacienții educați/informați pot renunța la utilizarea antibioticelor, fiind mai preocupați de consecințe și rezistența bacteriană [30].

Atitudinile clinicienilor asupra antibioticelor joacă un rol important în prescrierea lor exagerată, dar aceasta mai poate fi determinată de procentul medicamentelor generice de pe piață și de factorii economici, inclusiv, presiunea companiilor farmaceutice [31]. Promovarea agresivă din partea industriei farmaceutice, lipsa de încredere în competența medicilor reprezintă un motiv pentru auto-medicație. Recâștigarea încrederii va duce la creșterea satisfacției pacientului și a utilizării antibioticelor pe bază de rețetă [32]. Prescrierea antibioticelor în infecțiile tractului respirator a fost și rămâne foarte răspândită, fiind determinată de mai mulți factori, deși, fără motive certe și bine justificate. Este posibil de redus prescrierea antibioticelor în multe infecții respiratorii acute, fără a compromite sănătatea pacienților, respectând, totodată, principiul ne-dăunării. Datoria medicilor din asistența primară este de a prescrie antibiotice numai atunci când sunt necesare, deci, în mai puțin de 20% din cazuri de IRA. Dezvoltarea de programe educaționale (orientate spre profesioniști și comunitate) ar putea schimba percepțiile și atitudinile privind utilizarea adecvată a antibioticelor și diminuarea practicilor de auto-medicație cu antibiotice [4]. Aplicarea de măsuri educaționale orientate spre prescriptori și utilizatori ar spori aderența la recomandările ghidurilor, respectiv, utilizarea rațională și reducerea rezistenței bacteriene [31, 32].

CONCLUZII

Rezultatele studiului au constatat că practicile de prescriere a antibioticelor în IRA la nivel de asistență medicală primară sunt conform recomandărilor ghidurilor naționale și internaționale doar în 49,56% din cazuri, fiind asemănătoare cu datele din țările UE și SUA. Fiecare participant a prescris antibiotice în IRA, cel puțin, o singură dată, dar 61% dintre participanți – și în etiologia virală a acestora. Mai frecvent, tratați cu antibiotice au fost copiii, preponderent cu vârsta de până la 5 ani, de rutină fiind utilizate antibiotice cu spectru larg de acțiune. Cele expuse susțin ipoteza privind răspândirea practicilor nepotrivite de prescriere a AB în sectorul primar.

Declarația de conflict de interese

Nimic de declarat.

Contribuția autorilor

Ambii autori au contribuit la elaborarea și scrierea manuscrisului. Versiunea finală a manuscrisului a fost aprobată de ambii autori.

REFERINȚE

  1. Ganter B., Stelling J. Expert consultation on antimicrobial resistance. WHO Europe, 2011; 38 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3089396/].
  2. Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). [https://doi.org/10.2900/6928].
  3. Cars O., Högberg L., Murray M., Nordberg O., Sivaraman S., Lundborg C., So A., Tomson G. Meeting the challenge of antibiotic resistance. BMJ, 2008; 337: a1438. doi: 10.1136/bmj.a1438.
  4. Harris A., Hicks M. Appropriate antibiotic use for acute respiratory tract infection in adults: advice for high-value care from the American college of physicians and the centers for disease control and prevention. Annals of Internal Medicine, 2016; 164 (6): 425-434. [https://doi.org/10.7326/M15-1840].
  5. Yoon Y., Park C., Kim J., Hwang W. Guidelines for the antibiotic use in adults with acute upper respiratory tract infections. Infection and Chemotherapy, 2017; 49 (4): 326-352. [https://doi.org/10.3947/ic.2017.49.4.326].
  6. Nguyen A. (2017). Diseases, treatment / management of upper respiratory tract infection (URI) in adults. [https://integrisok.com/resources/physician-update/2017-october/-/media/968272d3051b42f1806a49a671c707b7.ashx?revision=531fbc21-3512-4191-9f7c-f80271a26e5b].
  7. Barnett M., Linder J. Antibiotic prescribing to adults with sore throat in the United States, 1997-2010. JAMA Intern Med, 2014; 174 (1): 138-40.
  8. Peterson K., Winthrop K., Cantor A. Improving antibiotic prescribing for uncomplicated acute respiratory tract infections. Editors Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2016.
  9. Dooling K., Shapiro D., Van Beneden C. et al. Overprescribing and inappropriate antibiotic selection for children with pharyngitis in the United States, 1997-2010. JAMA Pediatr., 2014; 168 (11): 1073-4.
  10. Gulliford M., Dregan A., Moore M. Continued high rates of antibiotic prescribing to adults with respiratory tract infection: survey of 568 UK general practices. BMJ Open, 2014; 274 (10): e006245. doi: 10.1136/bmjopen-2014-006245.
  11. Goossens H., Ferech M., Vander R., Goossens H., Ferech M., Elseviers M. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. The Lancet, 2005; 365 (12): 579-587. [https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)17907-0 ].
  12. Goossens H., Ferech M., Coenen S., Stephens P. Comparison of outpatient systemic antibacterial use in 2004 in the United States and 27 European Countries. Clinical Infectious Diseases,2007; 44 (8): 1091-1095. [https://doi.org/10.1086/512810 ].
  13. Goossens H. Antibiotic consumption and link to resistance. Clinical Microbiology and Infection, 2009; 15 (Suppl. 3): 12-15. [https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2009.02725.x].
  14. Van Boeckel T., Gandra S., Ashok A., Caudron Q., Grenfell B.  Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data. The Lancet Infectious Diseases, 2014; 14 (8): 742-750. [https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70780-7].
  15. Annual Epidemiological Report for 2016 (Antimicrobial Consumption). ECDC. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), 2018; 16. [https://doi.org/10.1016/j.brat.2006.11.008].
  16. Costelloe C., Metcalfe C., Lovering A., Mant D., Hay A. Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2010: 340: c2096-c2096. [https://doi.org/10.1136/bmj.c2096].
  17. Gelband H., Miller-Petrie M., Pant S., Gandra S., Levinson J. The State of the World’s Antibiotics, 2015; 8 (2): 30-34. [https://www.researchgate.net/publication/308721773_The_State_of_the_World's_Antibiotics_2015].
  18. Prisacari V. Epidemiologie și microbiologie. pp. 12-96. [http://library.usmf.md/old/downloads/anale/vol_2_xii/xii_2_p012-096_4_epidemiologie.pdf].
  19. Cojocaru R. Evaluarea rezistenţei antimicrobiene (AMR) in Moldova. AMR workshop on National AMR surveillance and Antimicrobial Susceptibility Testing (AST) and Interpretation. WHO Regional Office for Europe, Chișinău, 2014; p. 10.
  20. Burduniuc O. Evoluţia rezistenţei la antibiotice – problemă urgentă mondială (p. 36-41). [http://library.usmf.md/old/downloads/anale/vol_2_xii/xii_2_p012-096_4_epidemiologie.pdf].
  21. Bernaz E. Utilizarea antibioticelor și rezistența antimicrobiană. [http://www.akademos.asm.md/files/44_50_Utilizarea%20antibioticelor%20si%20rezistenta%20antimicrobiana.pdf].
  22. [https://www.researchgate.net/figure/The-HAPPY-AUDIT-registration-sheet_fig2_44299922].
  23. [https://www.academia.edu/15375666/Health_Alliance_for_Prudent_Prescribing_Yield_and_Use_of_Antimicrobial_Drugs_in_the_Treatment_of_Respiratory_Tract_Infections_HAPPY_AUDIT].
  24. Rusu G., Serbenco L., Meximenco E. Protocol clinic național. Infecții respiratorii virale acute. [http://www.old.ms.md/_files/6119-PCN-50%2520IRVA.pdf].
  25. Zoorob R., Sidani M. Antibiotic use in acute upper respiratory tract infections. Am. Fam. Physician, 2012; 86 (9): 817-822. [https://doi.org/10.1001/archinternmed.2009.27].
  26. Aron M., Harris M., Lauri A. Appropriate antibiotic use for acute respiratory tract infection in adults. American College of Physicians and the Centers for Disease Control and Prevention. [http://annals.org/on01/20/2016].
  27. Hay A., Tilling K. Can 88% of patients with acute lower respiratory infection all be special? The British Journal of General Practice : The Journal of the Royal College of General Practitioners, 2014; 64 (619): 60-62. [https://doi.org/10.3399/bjgp14X676636].
  28. Masiero G., Filippini M., Ferech M. Socioeconomic determinants of outpatient antibiotic use in Europe. J. Public Health, 2010; 55 (5): 469-478.
  29. Cole A. GPs feel pressurised to prescribe unnecessary antibiotics, survey finds. BMJ, 2014; 349: g5238. [https://doi.org/10.1136/bmj.g5238].
  30. Safety F. Antimicrobial Resistance Fieldwork Publication Survey requested by the European Commission Report. [https://doi.org/10.2875/760366].
  31. Altiner A., Brockmann S., Sielk M. Reducing antibiotic prescriptions for acute cough by motivating GPs to change their attitudes to communication and empowering patients: Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007; 60 (3); 638-644. [https://doi.org/10.1093/jac/dkm254].
  32. Topor G., Grosu I.-A., Ghiciuc, C., Strat A., Lupuşoru C. Awareness about antibiotic resistance in a self-medication user group from Eastern Romania: a pilot study. PeerJ, 2017; 5: e3803. [https://doi.org/10.7717/peerj.3803].